导读：血液学转移被认为是导致结直肠癌 （CRC） 中观察到的高转移率和死亡率的关键因素。值得注意的是，源自癌细胞的外泌体参与 CRC 转移前生态位的形成;然而，其影响背后的机制在很大程度上是未知的。虽然我们的初步研究揭示了外泌体衍生的解整合素和金属蛋白酶 17 （ADAM17） 在 CRC 转移早期阶段的作用，但外泌体 ADAM17 在 CRC 血源性转移中的作用仍不清楚。
2024年2月27日，苏州大学附属常熟医院孙金兵、南京中医药大学学者联合在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“Tumor-derived exosomal ADAM17 promotes pre-metastatic niche formation by enhancing vascular permeability in colorectal cancer”的研究论文，研究表明，外泌体ADAM17在CRC的血源性转移中起关键作用。因此，这种蛋白质可以作为有价值的血液生物标志物和CRC转移干预的潜在药物靶点。
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02991-3
研究背景
01
肿瘤转移是结直肠癌 （CRC） 患者死亡的主要原因。值得注意的是，转移是一个复杂的多步骤过程，包括侵入原发部位的周围组织、内渗、血液循环以及肿瘤细胞外渗到远处器官。在整个转移前阶段，血管通透性的变化成为CRC血源性转移的关键因素，其中肿瘤细胞的侵袭性增强与血管内皮细胞屏障的通透性增加密切相关。值得注意的是，与CRC血源性转移相关的各种生物标志物已被证明在癌症诊断和预后预测中很有价值。此外，靶向血管通透性可能代表了破坏转移前生态位形成的有前途的策略。因此，鉴定与转移前生态位形成相关的生物标志物和药物靶点，特别是在CRC血源性转移的背景下，对于CRC的诊断和治疗CRC转移的药物开发具有重要价值。
外泌体 ADAM17 血清水平与肿瘤浸润前沿的血管 VE-钙粘蛋白表达呈负相关
02
包装在肿瘤来源的外泌体中的特定蛋白质在靶器官转移的发生中起着关键作用。在目前的研究中，我们扩大了初步研究的临床样本，并采用定量质谱法来比较外泌体蛋白。最终，在非转移性结直肠癌和其他结直肠癌转移患者中，与仅与肝和肺转移相关的其他血清外泌体蛋白相比，CRC（肝/肺转移）患者血清中ADAM17的上调（图1a，b）。值得注意的是，ADAM17在肝转移来源的外泌体中成为一种突出的外泌体蛋白，在无转移患者和健康供体的外泌体中表现出低表达水平（表1;表S1）。Kaplan-Meier单因素生存分析表明，CirExo-ADAM17表达与术后不良预后存在关系（P < 0.05）。
突破血管屏障的过程在癌症转移中很重要。值得注意的是，ADAM17 调节血管内皮细胞屏障并促进肿瘤生长，而 VE-钙粘蛋白是抑制肿瘤血源性转移的关键粘附蛋白。我们探索了 CRC 患者切片标本中的 VE-Cadherin/p120 表达和 EMT 标志物，并观察到侵袭前沿附近 E-Cad 的低表达和波形蛋白的高表达。此外，波形蛋白的高表达与侵袭前沿附近 VE-Cadherin 和 p120 的低表达有关，表明渗透性更高（图 1c）。根据肿瘤患者血清中外泌体ADAM17水平，外泌体ADAM17的表达与肿瘤浸润前沿的VE-cadherin、p120和E-cadherin水平呈负相关，与肿瘤血液转移蛋白波形蛋白的表达呈正相关（图1d-e）。此外，外泌体ADAM17的表达与CRC患者的CTC计数呈正相关（图1e）。总体而言，这些发现表明 CRC 衍生的外泌体 ADAM17 通过调节血管通透性促进血源性肿瘤转移。
研究结果
03
通过先前临床试验的发展，包括增加样本量、细分患者转移类型以及定量鉴定 EMT-CRC 衍生的外泌体蛋白，我们确定外泌体 ADAM17 是 CRC 血源性转移的有效诊断因素。体外和体内实验均表明，外泌体ADAM17通过调节血管内皮细胞中VE钙粘蛋白介导的粘附来促进CRC血源性转移。然而，需要进一步分析以探索ADAM17对VE-钙粘蛋白的选择性和特异性作用位点。我们的研究说明了两种ADAM17抑制剂在抑制CRC血源性转移方面的潜在应用。具体而言，JG26 对 ADAM17 具有很强的选择性和较低的最低有效浓度，而 aderbasib 表现出良好的口服活性。这两种药物有望成为治疗CRC血源性转移的有效ADAM17抑制剂。外泌体 ADAM17 在 CRC 转移的初始和血源性阶段在促进转移方面发挥着不同的作用。尽管如此，仍需要进一步的研究来阐明ADAM17在CRC转移的其他阶段的作用。我们的研究结果证明了外泌体ADAM17在CRC血源性转移中的关键作用，以及其作为有价值的血液生物标志物和CRC转移干预策略的潜在功能。
肿瘤来源的外泌体 ADAM17 通过增强结直肠癌的血管通透性来促进转移前生态位的形成（示意图）。目前的研究表明间充质癌细胞和血管内皮之间存在细胞间通讯。EMT-CRC 衍生的外泌体 ADAM17 破坏贴壁连接蛋白 VE-cadherin 的表达，从而失调血管屏障并促进 CTC 的产生和转移。
参考资料：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02991-3
