以抗PD-1、PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂极大的提高了肿瘤患者的生存率，已广泛应用于黑色素癌、肺癌等。但该疗法只对部分病人有效，且很多病人最终也会产生抗药性；因此，如何进一步提高免疫疗在肿瘤患者的效果是一个关键性问题。其中的一种方式就是同时作用于不同的免疫检查点。Tiragolumab是一种具有活性 IgG1κ Fc 的anti-TIGIT抗体，并在2期临床试验 CITYSCAPE（ClinicalTrials.gov: NCT03563716）中证明与 Atezolizumab（anti-PD-L1）联合使用可提高患者治疗效果。然而，对于 Tiragolumab 是如何提高联合疗法的反应机制，目前仍不明确。

2024年2月28日，基因泰克公司 (Genentech.Inc) Namrata Patil 和 Robert Johnston 团队（关向楠和胡若真为共同第一作者）在 Nature 期刊发表了题为：Anti-TIGIT antibody improves PD-L1 blockade through myeloid and Treg cells 的研究论文。

该研究揭示了 Tiragolumab（替雷利珠单抗，一种anti-TIGIT单抗）通过作用于肿瘤微环境中的巨噬细胞（macrophages）和调节性T细胞（regulatory T cells）来提高 Atezolizumab（阿替利珠单抗，一种anti-PD-L1单抗）在肺癌病人的效果，且该效果依赖于 Tiragolumab 的活性 IgG1κ Fc。

该研究从临床病人收集了包括肿瘤、血清和外周血单核细胞（PBMC）样品，以及小鼠肿瘤和 in vitro 模型，利用普通转录组测序，单细胞测序，质谱和流式细胞等方法研究了 Tiragolumab 的作用机制。血清样本分析显示巨噬细胞的活化与联合疗法的临床效果相关。PBMC单细胞测序进一步验证了联合疗法可激活各种不同的血液细胞，包括单核细胞（monocytes）。在小鼠肿瘤模型中， anti-TIGIT抗体通过FcγR-Fc作用激活肿瘤微环境里的髓系细胞 （巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞）并最终改变抗肿瘤CD8+ T细胞的细胞状态 （从耗竭效应样状态到记忆样状态）。

这些结果揭示anti-TIGIT检查点抑制剂可以重塑肿瘤微环境里的免疫细胞状态，并表明anti-TIGIT抗体的开发应该考虑FcγR-Fc的作用。

基因泰克公司研究与早期开发部门转化医学部（Translational Medicine, gRED） Namrata Patil 和 Robert Johnston 为论文共同通讯作者，关向楠和胡若真为论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07121-9