结直肠癌是我国常见且高发的恶性肿瘤之一，如何为采用标准治疗失败的晚期患者延长生命？2024年3月4日，国际顶级医学期刊《自然医学》发表了中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰团队牵头的全国多中心CAPability-01临床研究的详细数据。这一原创研究显示，新的三药联用方案让标准化疗失败的晚期肠癌患者治疗有效率达到44%，中位无进展生存期延长近4倍，从目前标准方案的1个多月延长到7个多月，最长者迄今已无瘤生存34个月。

“对晚期肠癌患者来说，这三种药物单独使用效果不佳，联合起来却能取得0+0+0＞5的疗效，犹如变魔术一样！”中肿院长徐瑞华教授介绍，从肿瘤微环境来看，肠癌属于免疫“冷”肿瘤，九成以上的患者对免疫治疗不敏感。中肿团队独辟蹊径，采用我国具有知识产权的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂)、抗血管生成药物（抗VEGF）以及免疫检查点抑制剂（抗PD-1）进行联合治疗，实现了让肠癌从“冷”变“热”，进而改善免疫治疗疗效的目标，也在国际医学界开辟了晚期肠癌治疗的新路。

九成肠癌患者 免疫治疗效果不佳

对于无法手术的转移性结肠直肠癌患者，目前采用的标准治疗方案包括化疗、靶向治疗，但患者生存期有限。免疫治疗近年来在抗癌治疗中扮演“奇兵”角色，然而却不能让占肠癌90%以上的微卫星稳定型/错配修复正常类型的肠癌患者从中获益。

为了破解这一难题，为晚期肠癌患者重觅生机，徐瑞华、王峰团队牵头开展了CAPability-01研究。这项全国多中心、随机、双臂、II期研究，在中山大学肿瘤防治中心、浙江大学医学院附属第一医院、广西医科大学第一附属医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院开展，共纳入了48例符合入组条件的标准治疗失败的微卫星稳定型/错配修复正常型晚期结直肠癌患者。患者按1:1随机分配至HDAC抑制剂西达本胺+免疫检查点抑制剂信迪利单抗+抗血管生成药物贝伐珠单抗的“三药”组与西达本胺+信迪利单抗的“两药”组接受治疗。

主要研究者王峰教授介绍，CAPability-01研究结果显示，两组患者总的中位无进展生存期达到3.7月，客观缓解率达到29.2%，疾病控制率为56.3%，中位缓解持续时间达到12月。其中，“三药”组的18周无进展生存率显著高于“两药”组，中位无进展生存期长达7.3个月，近5倍于“两药”组的1.5个月。在客观缓解率和疾病控制率方面，“三药”组与“两药”组的对比分别为44.0%vs13.0%和72.0%vs39.1%，前者明显优于后者。

“我们发现，HDAC抑制剂能增强免疫治疗，而抗血管生成药物与免疫治疗存在协同效应，通过促进CD8+T细胞、细胞毒性淋巴细胞和单核细胞数量增加，让肿瘤微环境变得更‘热’，从而对免疫治疗更为敏感。”王峰表示，该研究设定18周作为研究终点，但有患者在研究结束后迄今已无瘤生存34个月。

抗癌原创新方案 已在全国17家医院开展研究

“这一原创性研究的样本量并不大，但因为具有很高的科学价值，获得学术界认可，被权威杂志迅速发布，这也为肠癌治疗提升疗效开辟了新的道路。”徐瑞华表示，消化道肿瘤被认为属于对免疫治疗不敏感的肿瘤，为了破解肠癌免疫治疗困局，中肿团队多年来在这一领域进行深耕，从实验室到临床转化，提出了“靶免三药治疗”的原创新方案，通过改变肿瘤微环境、调节免疫应答状态，最终起到了良好的疗效。

徐瑞华表示，CAPability-01研究全新首创的表观遗传药物+免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物三药联用的思路也有望拓展到更多癌种里，改变其他恶性肿瘤的治疗范式，是免疫检查点抑制剂临床应用上的突破。

王峰介绍，基于CAPability-01研究的成果，样本量更大的III期临床研究CAPability-02已经启动，探索三药联用方案作为试验组在晚期结直肠癌二线治疗上的潜力，并已在全国17家中心开展，将为更多晚期患者带来生存希望。