导读：自然杀伤性 T 细胞淋巴瘤（NKTCL）具有高度侵袭性，晚期患者对强化化疗反应不佳。

2024年3月6日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表“Anti-metabolic agent pegaspargase plus PD-1 antibody sintilimab for first-line treatment in advanced natural killer T cell lymphoma”一文，评估了抗代谢药物培门冬酶（Pegaspargase）加PD-1抗体信迪利单抗作为晚期NKTCL的无化疗一线治疗的疗效和安全性。此外，还进行了探索性分析，以确定与治疗反应相关的潜在生物标志物，并阐明NKTCL未来新的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01782-8

研究背景

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自然杀伤性T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种CD56+/cytoCD3+淋巴瘤亚型，具有高度侵袭性，由EB病毒（EBV）的持续感染引起。根据 T 细胞项目的前瞻性队列研究，它分别占亚洲和欧洲/美国国家成熟 T/NK 细胞淋巴瘤的 31% 和 8%。谷氨酰胺代谢异常参与NKTCL的发病机制。抗代谢剂天冬酰胺酶通过消耗细胞外天冬酰胺和抑制谷氨酰胺依赖性肿瘤细胞生长来发挥抗肿瘤作用。事实上，含天冬酰胺酶的化疗联合放疗在早期 NKTCL（包括 Ann Arbor I 期和 II 期患者）中取得了高疗效。然而，晚期 NKTCL（包括 Ann Arbor III 期和 IV 期患者）约占患者的 30%，预后较差，中位生存期为 4-7 个月。一线强化化疗（如 SMILE）方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、天冬酰胺酶和依托泊苷）在晚期 NKTCL 中的完全缓解 （CR） 率为 40% （8/20），应安全使用，并密切关注不良反应 （AE）。DDGP 方案（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）显示出更好的耐受性，1 年无进展生存期 （PFS） 为 86%，2 年总生存期 （OS） 为 74%。然而，尚未尝试有效且安全的无化疗方案来治疗晚期 NKTCL。

研究结果

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为了探索新诊断的晚期NKTCL的有效和安全治疗方法，我们进行了抗代谢药物培门冬酶（Pegaspargase）联合PD-1抗体信迪利单抗（NCT04096690）的II期研究。入组 22 例中位年龄为 51 岁（范围为 24-74 岁）的患者，在第 1 天接受培加斯天冬酶 2500 IU/m2 肌肉注射诱导治疗，第 2 天静脉注射信迪利单抗 200 mg，持续 6 个周期，共 21 天，然后接受信迪利单抗 200 mg 维持治疗，持续 28 个周期，共 21 天。诱导治疗后的完全缓解率和总缓解率分别为 59% （95%CI， 43–79%） 和 68% （95%CI， 47–84%）。中位随访30个月时，2年无进展生存率和总生存率分别为68%（95%CI，45-83%）和86%（95%CI，63-95%）。最常见的 3/4 级不良事件是中性粒细胞减少症 （32%， n = 7） 和低纤维蛋白原血症 （18%， n = 4），这些不良事件是可控的，不会导致治疗中断。PD-L1、外周血高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-I的肿瘤比例评分与良好的反应相关，而PD-1对肿瘤浸润淋巴细胞和外周Treg细胞的肿瘤比例评分对培加斯帕酶加信迪利单抗治疗反应较差。

总之，无化疗方案培门冬酶联合信迪利单抗在新诊断的晚期 NKTCL 中有效且安全。血脂谱失调和免疫抑制特征导致治疗耐药性，为NKTCL的脂肪酸代谢和CTLA-4提供了一种替代治疗方法。

研究结论

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总之，一线无化疗培门冬酶和信迪利单抗方案，共同靶向谷氨酰胺代谢和免疫检查点 PD-1，在治疗新诊断的晚期 NKTCL 方面是有效和安全的。调节肿瘤代谢和免疫抑制状态可能为NKTCL机制指导治疗的未来铺平道路。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01782-8