导读：膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗。

近日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文，我们的研究表明，YEATS4 翻译后修饰的失调可能是 BC 中 YEATS4 上调的主要原因。因此，通过靶向 KAT8/YEATS4 轴来抑制 YEATS4 乙酰化可能是 BC 患者的一种有前途的治疗干预措施。

研究背景

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膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌的发病率和死亡率逐年增加。尽管 BC 标本中基因突变（如 FGFR3 和 p53）的鉴定以及染色体改变揭示了 BC 的发展，但仍缺乏特异性的靶向治疗。基于顺铂 （DDP） 的联合化疗已成为侵袭性或转移性 BC 患者的重要辅助疗法。然而，大多数 BC 患者会逐渐出现 DDP 耐药。因此，亟需确定BC的新治疗靶点。

含有 YEATS 结构域的蛋白质具有保守的 YEATS 结构域，具有重要的生物学意义，因为它们最近被确定为组蛋白乙酰化的新读者。在人类中，有 4 种含有 YEATS 结构域的蛋白质，包括 AF9、ENL、YEATS4 和 YEATS2。特别是，ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。诱导 ENL 蛋白降解或靶向 ENL YEATS 结构域导致致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明 YEATS 蛋白可能是癌症治疗的潜在治疗靶点。

YEATS4，也称为 GAS41，最初被发现在胶质母细胞瘤中扩增。新兴研究表明，YEATS4 对细胞存活、细胞生长和 p53 通路调节至关重要。尽管意识到 YEATS4 在癌症中的关键作用，但由于对 YEATS4 在癌症中如何调节知之甚少，这种蛋白质的靶向策略仍然不可用。

研究结果

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本研究，我们使用 CRISPR-Cas9 文库筛选报告了含 YEATS 结构域的蛋白 4 （YEATS4） 是 BC 细胞活力的重要基因，并且 HUWE1 是一种 E3 连接酶，负责 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解通过蛋白质稳定性调节剂筛选测定。KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4 和 KAT8 的蛋白水平呈正相关，这两种蛋白的高水平与 BC 患者的总生存期较差有关。重要的是，用 KAT8 抑制剂 MG149 抑制 YEATS4 乙酰化可降低 YEATS4 乙酰化，降低细胞活力，并使 BC 细胞对顺铂治疗敏感。研究结果揭示了 KAT8/YEATS4 轴在 BC 细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为 BC 患者提供一种新的治疗策略。

研究结论

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在这项研究中，我们发现 KAT8/YEATS4 轴对 BC 至关重要。具体来说，在 BC 细胞中，KAT8 介导的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 通过阻断其 HUWE1 依赖性降解来促进 YEATS4 的稳定，这反过来又有助于 DNA 修复和肿瘤生长，从而导致 DDP 耐药性。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加，从而促进 HUWE1 介导的 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解，从而减少 DNA 修复和肿瘤生长并增强 DDP 敏感性。

BC中KAT8/YEATS4轴功能的拟议模型。KAT8 药物的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 阻断 HUWE1 与 YEATS4 的结合，从而促进 YEATS4 稳定，从而促进 DNA 修复和肿瘤生长。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加和蛋白酶体降解，从而增强基因组不稳定性并抑制 BC 细胞生长。MG149 阻断 YEATS4 乙酰化可增加 DDP 敏感性并加速 BC 细胞死亡。