4月9日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、胡欣教授领衔的研究团队发文，系统构建了迄今最全面的乳腺癌基因组变异互作网络。该研究成果突破既往关注单一基因组变异的局限，能更好地预测治疗效果，有望给乳腺癌精准治疗带来新突破。

研究成果在国际顶级学术期刊《癌细胞》（Cancer Cell，影响因子50.3分）发表。

突破单一基因组变异靶点用药局限

随着测序技术在临床上的广泛应用和对肿瘤基因组认知的深化，乳腺癌的精准治疗已取得显著进展。尤其是在特定基因组变异的患者群体中，治疗效果得到了显著提升。

比如，针对ERBB2扩增的乳腺癌患者，抗HER2靶向药物的使用显著改善了预后；而对于胚系BRCA1/2基因变异的患者，靶向DNA损伤修复通路的PARP抑制剂显著降低了复发转移的风险。

邵志敏教授表示，这些关注单一基因组变异靶点用药的治疗方式，存在明显局限性。即使具有相同的基因组变异靶标，不同患者的疗效有显著的个体差异，且部分患者从治疗开始便出现了对靶向治疗的耐药。

江一舟教授认为，要突破当前治疗局限，需要深入理解多个基因组变异间的相互作用。

基因组变异互作，包括基因组变异的共现和互斥两种形式，是近年来肿瘤基因组领域的研究热点。研究团队通过深入分析乳腺癌患者的基因组数据，系统构建了一个全面的乳腺癌基因组变异互作网络。

“这一网络不仅包括了已知的经典事件，如TP53突变与MYC拷贝数扩增的共现关系以及PIK3CA突变和AKT1突变的互斥现象。该网络还揭示了新的基因组变异互作关系，如TP53突变与MYB拷贝数扩增的共现。这些发现不仅丰富了我们对乳腺癌基因组特征的理解，更为乳腺癌的精准治疗提供了新的策略和视角。”胡欣教授说。

基因组变异互作指导治疗方案决策

研究团队通过对基因组变异互作事件的功能性解析，发现了一些具有重要临床意义的事件。例如，约4.9%的腔面型乳腺癌患者携带TP53突变-AURKA拷贝数扩增的共现，这会导致患者对他莫昔芬治疗产生抵抗；而约4.6%的三阴性乳腺癌患者存在胚系BRCA1突变-MYC拷贝数扩增的共现，这会使患者对PARP抑制剂更敏感。

此外，还有大约7.3%的三阴性乳腺癌患者携带TP53突变-MYB拷贝数扩增的共现，这会影响患者对免疫治疗的反应。

这些发现为医生提供了更准确的治疗效果预测工具，从而为患者制定更个性化的治疗方案。靶向测序平台助力研究成果临床落地

当前，复旦大学附属肿瘤医院联合国家人类基因组南方中心建立了复旦大学附属肿瘤医院精准肿瘤中心，以及一套基因组靶向测序平台。该平台已成功完成对超过1万例乳腺癌病例的精确检测，为乳腺癌患者精准治疗提供了重要支持。

值得一提的是，该基因组靶向测序平台不仅有效降低了乳腺癌患者接受精准治疗的门槛，也为科研成果向临床应用转化搭建了桥梁。本项研究成果也得以借助该基因组靶向测序平台反哺临床实践。临床医生及研究人员可基于基因组靶向测序的结果获取患者基因组变异互作状态，从而更好地指导癌患者的精准治疗。

邵志敏教授表示，本项研究为乳腺癌精准治疗策略的优化升级提供了重要依据。

本文共同第一作者为林偲进、金希、马丁、陈超和欧阳洋，通讯作者为邵志敏教授、江一舟研究员和胡欣研究员。