中国青年报客户端讯（殷韵 李雪娇 金恒 中青报·中青网记者王烨捷）日前，复旦大学上海医学院许杰团队在《细胞》（Cell）杂志发表题为ITPRIPL1 binds CD3εto impede T-cell activation and enable tumor immune evasion（ITPRIPL1结合CD3ε以阻止T细胞活化并实现肿瘤免疫逃避）的研究论文，发现CD3的首个配体CD3L1（或ITPRIPL1），揭示了CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。这是肿瘤免疫治疗的全新靶点CD3L1抗体首次被报道，有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。

论文发表截图。本文图片均由复旦上医提供。

CELL封面。受访者供图

免疫检查点阻断（ICB）的出现，为临床肿瘤治疗带来了深刻变革，此前，PD-1/PD-L1是应用最为广泛的有效靶点之一，但目前仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳。寻找下一个有效的免疫治疗新靶点，已成为全球学者十分重视的关键问题。

在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答过程中，T细胞受体（TCR）-CD3复合体扮演着核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC这个激动型配体对TCR/CD3的作用，并在此基础上产生了工程化改造TCR/CD3的抗肿瘤疗法，包括TCR-T、CAR-T等药物。然而，关于TCR/CD3天然抑制型配体的研究罕有报道。

CD3L1基因的功能，此前从未被研究过。当许杰团队关注到CD3L1总是在缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达，且与PD-L1同样在免疫豁免器官中表达之时，决定一探究竟——对于已经彻底完成免疫逃逸的晚期肿瘤，在缺少公认的关键通路如PD-L1/PD-1作用的情况下，必然要借助其他同等重要的通路，从而形成互补模式。

CD3L1的发现也历经曲折。最初的CD3L1结构预测表明，它不包含类似PD-1或其他免疫检查点所具备的免疫球蛋白样结构域。“没有人规定免疫调控功能重要的蛋白必须具有某种折叠方式。”许杰说。此后，许杰团队独立完成了对CD3L1的原创性探索，取得实质性进展，并对“CD3L1的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用”技术方案进行了全球性的专利布局。

研究发现，CD3L1能与CD3ε直接结合，通过后者抑制T细胞。CD3L1与CD3ε结合后，导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域，竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化，从而抑制T细胞的激活。

基于CD3L1:CD3免疫检查点信号轴的发现，许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体。在多个小鼠肿瘤模型中验证，发现CD3L1抗体能激活T细胞并抑制肿瘤生长。为了进一步验证其治疗潜力，团队将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中，取得显著疗效。这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考，也将为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供新思路。

图为复旦上医许杰团队。受访者供图

目前，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段。

据介绍，复旦大学在项目早期阶段就积极投入，致力于核心专利的打造，稳妥推进知识产权向创新药物研发企业的授权转让，为项目的顺利融资、临床前与临床研究的推进奠定了坚实的基础，在生物医药领域“从0到1”的靶点级别原始创新方面迈出了坚实的步伐。

复旦大学生物医学研究院研究员许杰为文章通讯作者。目前，CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者，可以先进行靶点表达检测评估，有意者可以与文章通讯作者联系。