5月22日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TRIM65 promotes renal cell carcinoma through ubiquitination and degradation of BTG3”。本研究中，研究人员发现TRIM65是肾细胞癌的一种新型致癌基因，它能增强肿瘤细胞在体外和体内的增殖和无锚定生长能力。研究表明TRIM65可能是RCC治疗的一个有前途的靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06741-3

研究背景

 01 

肾细胞癌（RCC）占成人恶性肿瘤的2-3%，是泌尿系统最常见的致死性肿瘤，男性多于女性。近年来，全球大部分地区RCC的发病率稳步上升。在中国，RCC是泌尿系统肿瘤的第二大病种，仅次于膀胱癌。尽管在过去十年中RCC的临床治疗取得了显著进展，新的手术和系统性治疗方法明显改善了预后，但仍有约40%的RCC患者会发生肿瘤复发和转移，最终导致死亡。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一一种用于RCC辅助治疗的系统性药物是舒尼替尼，但其副作用严重，只能将无进展生存期延长两个月。因此，探索新的治疗靶点有助于开发新的抗癌药物，改善RCC患者的疗效。

泛素介导的蛋白质降解途径在消除参与细胞周期调节、DNA修复、形态发生、蛋白质质量控制等过程的瞬时调节蛋白方面发挥着重要作用。几乎所有的癌基因和肿瘤抑制基因都受到翻译后修饰的调控，包括泛素-蛋白酶系统。因此，识别并靶向与癌蛋白和肿瘤抑制蛋白调节相关的E3连接酶已成为肿瘤研究的焦点。越来越多的研究证实E3连接酶 (TRIM)家族蛋白的成员也可以参与RCC的调控。TRIM37通过H2A泛素化促进RCC细胞的EMT和恶性行为，激活TGF-β1信号通路。TRIM27通过NF-κB信号通路促进RCC细胞增殖。TRIM47通过泛素化和p53降解促进RCC恶性进展，而TRIM44通过抑制FRK加速RCC细胞增殖和迁移。然而，大多数机制尚不清楚，对E3泛素连接酶功能的转化和应用尚未进行进一步研究。

研究进展

 02 

为了确认TRIM65在RCC细胞增殖中的作用，研究人员利用相对低表达TRIM65蛋白的ACHN和Caki-1细胞系建立了TRIM65过表达稳定细胞。TRIM65过表达显著增加了肾癌细胞的增殖，以及RCC细胞在低血清培养基和完全培养基中的生长。此外，TRIM65的上调促进了肾癌细胞的克隆形成和无血清生长，这与TRIM65敲低的结果一致。综上所述，TRIM65显著促进RCC细胞的增殖。

为了确定TRIM65对RCC肿瘤生长的影响，研究人员随后在裸鼠中进行了769-P和ACHN细胞的异种移植实验。图1A-C的结果显示，769-P细胞中TRIM65的下调显著抑制了肿瘤体积和平均肿瘤重量。通过IHC和蛋白质印迹的结果可以看出，增殖标记物Ki67和PCNA的表达降低与上述结果一致，证明TRIM65敲低在体内抑制了肿瘤生长。相反，在ACHN细胞中过表达TRIM65导致肿瘤体积和重量与对照组相比显著增加。TRIM65的上调导致Ki67和PCNA蛋白水平升高。综合结果证明，TRIM65在促进异种移植肿瘤生长方面发挥着关键作用。

图1：TRIM65在体内促进肾细胞癌细胞的肿瘤生长

研究结论

 03 

综上，研究人员发现TRIM65是肾细胞癌的一种新型致癌基因，它可以通过调节BTG3蛋白的泛素化和降解，在体外和体内促进细胞增殖。TRIM65介导的BTG3降解可能是控制细胞周期进程和细胞增殖的一种潜在机制。靶向TRIM65/BTG3/CyclinD1轴可能成为治疗肾细胞癌的一项有用策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06741-3