肿瘤作为现代医疗领域面临的一大难题，其发病率逐年攀升。昼夜节律 (circadian rhythm) 由地球自转产生，调控着多种生理过程，这一领域也被授予2017年诺贝尔生理学与医学奖。早期研究尝试利用昼夜节律在不同时间给与肿瘤患者注射化疗药物，但未观察到明显的疗效改善。近年来，肿瘤免疫疗法发展迅速，显著改善了病人的预后。

最近的研究表明，抗肿瘤疫苗的疗效受昼夜节律调控。其中树突状细胞（DC）调控机体应对肿瘤时的淋巴结免疫反应【1】。基于此，根据昼夜节律于白天应用抗肿瘤疫苗可提升疗效。此外，机体免疫细胞的迁移和归巢也受到昼夜节律的精细调控。这使得在一天中特定时间进行刺激会产生截然不同的免疫应答。然而，目前尚不清楚昼夜节律是否会影响肿瘤的免疫微环境。

近日，瑞士日内瓦大学 Christoph Scheiermann团队，王宸、曾群等人在Cell 上发表了题为：Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy的研究论文，系统阐释了昼夜节律对肿瘤微环境的影响，并提出利用昼夜节律改善细胞治疗及抗PD-1抗体治疗效果。

该研究表明，肿瘤浸润的免疫细胞数量于一天内呈现节律波动，于傍晚达到峰值。进一步的实验表明，这种数量特征是由肿瘤的新生血管内皮细胞调控的。昼夜节律通过影响内皮细胞表面表达的黏附分子 ICAM-1 水平，进而影响免疫细胞通过血管向肿瘤组织的浸润。并且这一过程依赖于血管内皮细胞本身的昼夜节律，即在内皮细胞 BMAL1 敲除的小鼠中，这种免疫细胞浸润的节律波动消失。这些结果揭示了昼夜节律通过血管内皮细胞调控肿瘤内免疫细胞的数量。

此外，肿瘤浸润 CD8淋巴细胞功能呈现昼夜节律性。单细胞测序分析表明，肿瘤微环境中的淋巴细胞不仅数量上呈现节律波动，其功能上也在一天之内变化：在傍晚时，淋巴细胞呈现更加“抗肿瘤”的特性，即具有更多的细胞毒及以记忆性CD8+ T细胞；而在清晨时，肿瘤浸润淋巴细胞呈现更多的“功能障碍”的特性，即有更多的耗竭型T细胞表型。此外，CD8+ T细胞表面的PD-1表达水平也呈现昼夜节律波动，并且受节律基因 Bmal1 调控。

最后，作者发现利用昼夜节律可增强过继转移细胞治疗及抗PD-1抗体疗效。

通过于不同时间向小鼠体内注射激活的 OT-I 或 CAR-T 细胞治疗，结果表明在傍晚进行输注可以显著降低肿瘤负荷;而在早晨进行治疗效果较差。这些结果提示了 CAR-T 等细胞疗法的时间选择对其疗效具有重要影响。此外，基于PD-1在 CD8+T 细胞上的表达呈现节律波动，于傍晚向小鼠体内注射抗 PD-1 抗体其效果更佳。基于此，在傍晚时同时联用细胞治疗及抗 PD-1 抗体治疗可以取得更好的效果。

总的来说， 本文通过系统性阐释昼夜节律对肿瘤免疫微环境的影响，提出了一种简便易行的改善免疫治疗的新策略。通过改变CAT- T细胞治疗及抗PD-1抗体治疗的给药时间即可改善免疫疗法的效果。这为个体化的临床诊疗及治疗决策的制定提供了新的角度，对于药物临床试验的制定也具有一定的意义。

瑞士日内瓦大学 Christoph Scheiermann 实验室的王宸博士为该研究的共同第一作者及共同通讯作者，曾群博士为共同第一作者。北京大学肿瘤医院病理科的吴艳、李忠武博士对本文亦有重要贡献。

王宸博士已全职加入中国医学科学院/北京协和医学院苏州系统医学研究所，研究围绕昼夜节律对于肿瘤免疫的调控，相关研究发表于Nature（2023，独立一作）、Cell (2024，一作+共通讯) 等。课题组将致力于探索昼夜节律与神经压力等因素对于免疫系统的调控，并探索疫苗及核素标记抗体药物在疾病及衰老中的应用。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00410-0