2024年8月25日，复旦大学生命科学学院陈兴栋团队在期刊《eClinical Medicine》上发表了题为“Point-based risk score for the risk stratification and prediction of hepatocellular carcinoma: a population-based random survival forest modeling study”的研究论文。研究结果表明，与复杂的模型相反，开发简单的基于点的风险评分，有望在普通人群中进行HCC风险分层。这种方法不仅限于慢性肝病患者，能够及时干预并改善患者预后。
https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00375-4/fulltext#%20
研究背景
01
肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌病例的85%以上。观察性研究报告了循环生物标志物与HCC风险之间的许多关联，表明HCC不仅与肝脏生物标志物相关，还与非肝脏生物标志物（如代谢和炎症因子）相关。然而，观察到的关联，有时在方向上不一致。这种不一致，可能是由于混杂因素的调整不完全和样本量小。大多数生物标志物的循环水平也受昼夜变化的影响，并且容易受到许多因素的影响，例如饮酒。因此，基于生物标志物的单一测量来估计关联，可能具有很高的方差。
迄今为止，科学界已经开发了几种复合生物标志物和评分，用于HCC的预测和早期检测。例如，GALAD评分整合α胎蛋白 （AFP）、AFP亚型L3（AFP-L3）和des-γ-羧基凝血酶原的性别、年龄和血清水平，用于非酒精性脂肪性肝炎患者HCC的早期检测。同样，源自回归模型并涉及年龄、性别、白蛋白-胆红素和血小板的aMAP评分，在预测慢性病毒性肝炎患者HCC发展方面，具有很高的潜力。然而，这些临床风险模型最初是为慢性肝病患者开发的，而不是为一般人群开发的。此外，具有出色预测准确性的复杂模型，可能具有较低的阳性预测值。
在本研究中，使用来自英国生物样本库（UKBB）队列的数据，团队检查了32种临床生物标志物与HCC风险的线性和非线性关联。团队根据这些临床生物标志物，开发并验证了HCC的基于点的风险评分。研究结果揭示了常见临床生物标志物与HCC之间的新关联，并有助于在临床和公共卫生实践中，使用这些生物标志物评估HCC风险。
研究进展
02
生物标志物水平与HCC之间的关联
在检查的32个生物标志物中，团队发现25个生物标志物与HCC呈显著线性或非线性关联：C反应蛋白（CRP）、胱抑素C、直接和总胆红素、总蛋白和非白蛋白，呈线性正相关；白蛋白、ApoB、胆固醇、LDL、磷酸盐和维生素D，呈线性负相关；碱性磷酸酶（ALP）、ALT、AST、γ谷氨酰转移酶（GGT）、HbA1c、葡萄糖、性激素结合球蛋白（SHBG）、eGFR和睾酮，呈非线性正相关；PLT、HDL-C、尿素和胰岛素样生长因子 1（IGF-1），呈非线性负关联。研究结果表明，基于性别、年龄和BMI的亚组之间，临床生物标志物与HCC风险之间的关联是一致的，尽管HR估计存在细微差别。此外，HR估计值之间存在高度相关性，证明了研究结果的稳健性。
13种临床生物标志物与肝细胞癌风险的非线性关联。风险比（HR）通过Cox回归模型计算，表示对数转换生物标志物水平中每1个标准差增加的风险。钢蓝色阴影表示95%置信区间。垂直虚线表示生物标志物的中位数。
开发和验证HCC基于点的风险评分系统
CPH模型显示，预测HCC的C指数为0.883 （标准误差 [se]=0.012）。团队根据前10个变量，开发了一个HCC基于点的风险评分系统。由此产生的基于点的风险评分，范围为0到26，显示使用CPH模型预测HCC的C指数为0.866 （se=0.012）。71.5%（223/312）的HCC病例，富集在风险评分的前1/5，HCC发病率为30.82/100,000。
基于风险评分的CPH模型，在苏格兰和威尔士队列中表现良好，C指数为0.848（se=0.029）。在所有HCC病例中，71.4%（45/63）位于风险评分的前五分位数，HCC发病率为40.91/100,000。与最低五分位数的人相比，风险评分前五分位数的个体，患HCC的风险高出73倍以上。风险评分也显示出对HCC的良好鉴别能力，英格兰队列和苏格兰和威尔士队列的AUROC值，分别为0.863（95%CI 0.838-0.887）和0.850（95%CI 0.791-0.907），显著高于aMAP评分和3种无创纤维化测试。
在UKBB非白人英国队列中，71.4%（15/21）的HCC病例位于风险评分（HR第5季度与第1季度=38.4，95%CI 5.0–293.9），预测HCC的AUROC值为0.848 （95%CI 0.756–0.940）和C指数0.849（se=0.048）。在TZL研究中，72.5%（50/69）的HCC病例，集中在风险评分（HR第5季度与第1季度=41.8，95%CI 18.5–72.8）。风险评分达到AUROC值为0.821（95%CI 0.744–0.948） 和C指数0.814（se=0.033） 预测HCC。在这两个队列中，风险评分优于aMAP评分、 FIB-4和APRI，而其表现与Forns指数相当。
基于点的风险评分对肝细胞癌的风险分层和预测能力。
研究结论
03
本研究开发的风险评分能够识别普通人群中，未被诊断出患有慢性肝病的潜在高危个体。早期识别这些个体，可能会导致及时干预和改善结果。未来的研究应该在临床丰富的高危人群中，验证和调整该风险评分，以提高其临床效用，并解决HCC风险分层中的关键需求。
总之，本研究对常见临床生物标志物与HCC风险之间的关联进行了全面评估，强调了在特定范围内考虑非线性关系和生物标志物水平的重要性。团队还基于这些生物标志物，提出了一个简单实用的HCC风险模型。临床验证和进一步测试，对于评估该评分系统在帮助普通人群中循证临床决策和HCC风险分层方面的价值是必要的。
参考资料：
1.Kulik L. El-Serag H.B.
Epidemiology and management of hepatocellular carcinoma.
Gastroenterology. 2019; 156: 477-491.e1
2.Aleksandrova K.Boeing H.Nöthlings U. et al.
Inflammatory and metabolic biomarkers and risk of liver and biliary tract cancer.
Hepatology. 2014; 60: 858-871
