结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是属于非霍奇金淋巴瘤的一类恶性肿瘤亚型。培门冬酶（PEG-asp）是ENKTL治疗的常用药物，可通过抑制肿瘤细胞核酸和蛋白的生物合成最终导致肿瘤细胞死亡。但ENKTL患者仍表现出较高的耐药性和治疗后的肿瘤复发率。此外，在疾病进展和预后监测方面，现有的常规有创方法不能灵敏地检测出是否有微小肿瘤灶残留，无法及时跟踪患者的疾病进展和预后情况。因此，对ENKTL耐药分子机制的研究对疾病的治疗和延长患者寿命具有重要的意义。

近日，北京大学生命科学学院郑晓峰课题组在 Science 子刊 Science Signaling 上发表了题为：CD98hc promotes drug resistance in extranodal natural killer/T cell lymphoma through tumor cell–derived small extracellular vesicles 的研究论文。

该研究揭示了ENKTL淋巴瘤细胞通过分泌含有CD98hc的外泌体来增强对化疗药物培门冬酶的抵抗能力，揭示ENKTL患者细胞耐药的一个新机制。

外泌体（小细胞外囊泡，sEV）在体内细胞与微环境的物质交流和信号转导中发挥了极其重要的作用。肿瘤细胞分泌的sEV携带有特定蛋白质，且蛋白质的含量在疾病发展的不同时期也存在动态变化，因此是用于监测和探究肿瘤发展机理的潜在生物标志物。

研究团队从耐药ENKTL患者不同疾病进展阶段以及不同临床病理分型患者的血清样本中分离sEV，并利用定量蛋白质谱等方法筛选并鉴定到CD98重链（CD98hc）蛋白，发现其在sEV中的水平与ENKTL的耐药、进展和复发呈正相关。

对其作用分子机制的研究发现，在面对化疗药物培门冬酶（PEG-asp）处理时，肿瘤细胞中USP1-ATF4-CD98hc调控轴上调CD98hc蛋白表达， CD98hc随sEV进入肿瘤微环境中并被肿瘤细胞摄取，进而发挥促进肿瘤细胞增殖、侵袭的能力，并增强肿瘤细胞对PEG-asp的抵抗能力，最终导致ENKTL疾病的进展和耐药。对小鼠模型联合使用USP1抑制剂ML323和sEV生成抑制剂GW4869能够增强PEG-asp对肿瘤的杀伤能力，此联合用药方案为临床耐药/复发患者的治疗提供新的靶点和思路。

ENKTL肿瘤细胞分泌含有CD98hc的sEV来增强对PEG-asp药物抵抗

总的来说，该研究表明，sEV中的CD98hc蛋白可作为监测淋巴瘤进展和耐药的临床标志物，为靶向肿瘤来源的sEV和sEV中的CD98hc蛋白治疗ENKTL提供了理论依据。

北京大学生命科学学院郑晓峰教授、北京大学第三医院血液科景红梅教授为论文共同通讯作者。北京大学生命科学学院已毕业博士生廖礼铭为论文第一作者。北京大学第三医院血液科杨萍博士、张伟龙博士，以及北京大学生命科学学院已毕业博士生于书玉对本文做出重要贡献。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adf9388