2025年2月23日，苏州大学第三附属医院的研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“STX17-DT facilitates axitinib resistance in renal cell carcinoma by inhibiting mitochondrial ROS accumulation and ferroptosis”的研究论文。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07456-9
在这项研究中，团队构建了一个体内阿西替尼耐药RCC模型，并发现长非编码RNA STX17-DT是RCC耐药的驱动因素。STX17-DT在阿西替尼耐药的RCC细胞中表达明显升高，并与RCC患者较差的预后相关。STX17-DT水平的升高，导致了阿西替尼体外和体内耐药性的产生。
研究揭示了lncRNA STX17-DT在RCC阿昔替尼耐药性中的关键作用，并提出了通过靶向STX17-DT来克服耐药性的新策略，具有重要的临床治疗潜力。
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研究背景
人类基因组中含有大量长非编码RNA（lncRNA），它们在基因调控、细胞生物学和人类疾病中发挥着多种功能。LncRNA在各种恶性肿瘤中都会出现失调，并与多种RNA和蛋白质相互作用，影响耐药性 。LncRNA通过多种分子机制调控癌症耐药性，包括多药外流、抑制细胞凋亡、DNA损伤反应、表观遗传学改变，以及作为竞争性内源性RNA的功能等 。此外，具有特定序列的lncRNA可被包装成细胞外囊泡（EVs）并转移到邻近的肿瘤细胞中，从而导致耐药性的扩散。诱导耐药性的LncRNA可作为开发旨在克服耐药性的个性化疗法的重要靶点，从而为创新和定制治疗策略提供了一条新途径。然而，lncRNAs在阿西替尼耐药性中的作用仍需进一步探索。
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靶向STX17-DT可恢复阿西替尼的体内敏感性
小干扰RNA（siRNA）常用于生物医学研究和临床试验。最近，siRNA治疗被证实与对阿昔替尼的显著敏感性相关。为了在体内验证靶向STX17-DT与阿西替尼联合治疗的效果，团队建立了5个来源于患者的ccRCC肿瘤异种移植（PDX）模型。其中，肿瘤组织中STX17-DT表达最高且阿西替尼IC50值最高的两个PDX，被选为siRNA给药的候选模型。与单一阿西替尼治疗组相比，联合治疗组的肿瘤生长延迟更为明显，IFI6和GPX4的表达也有所降低。此外，联合治疗明显延长了NCG小鼠的存活时间。siRNA处理后，检测到血浆EV中STX17-DT表达减少。总之，靶向STX17-DT增强了阿西替尼在体内的抗肿瘤效果。
靶向STX17-DT，可恢复阿西替尼在体内的敏感性。
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总结
1. lncRNA STX17-DT在阿昔替尼耐药中的作用：研究发现，lncRNA STX17-DT与阿昔替尼耐药性相关。STX17-DT通过与hnRNPA1直接结合，稳定IFI6 mRNA，从而抑制阿昔替尼诱导的铁死亡，促进RCC细胞存活。
2. 铁死亡在RCC治疗中的重要性：铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡形式，与脂质过氧化有关。研究表明，调节铁死亡途径可以增强癌症治疗药物的抗肿瘤作用。STX17-DT通过抑制铁死亡，促进了RCC细胞对阿昔替尼的耐药性。
3. IFI6在铁死亡和耐药性中的作用：IFI6是一种与ROS积累相关的基因，STX17-DT通过上调IFI6表达，清除ROS，抑制铁死亡，从而导致阿昔替尼耐药。 4. STX17-DT作为治疗靶点的潜力：研究表明，靶向STX17-DT可能是一种克服阿昔替尼耐药性的有前途的策略。STX17-DT靶向治疗联合阿昔替尼，可能提高抗肿瘤疗效。
参考资料：
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