胰腺导管腺癌是一种恶性程度高、诊断难度大的癌症。由于高耐药性和转移性，缺乏可靠的生物标志物或早期诊断方法，亟需新的研究模型。日本东京大学的研究人员在《Cell Reports》（影响因子8.8）刊文，表示他们可以利用iPSC衍生的间充质干细胞融合患者来源的肿瘤细胞，生成全新的胰腺癌类器官。这个类器官高度模拟患者体内的肿瘤微环境，有望加速抗癌药物筛选，为患者实现个性化诊疗带来新希望。

“癌症之王”胰腺癌，被认为是一种侵袭性极强的癌症。其中，来源于胰腺上皮细胞的胰腺导管腺癌（PDAC）是最普遍、最具侵袭性的，约占胰腺癌的90%。

目前，手术切除仍是部分PDAC患者的唯一治愈希望，但预后较差，5年生存率仅为10%。由于诊断延迟、化疗耐药、转移性高，尚缺乏可靠的生物标志物或早期诊断方法，很难将病灶全部切除。

因此亟需一种新的研究模型，模拟其异质性肿瘤微环境，测试抗癌药物的耐药性。

近日，来自日本东京大学的研究人员在《Cell》子刊发表了最新研究成果[1]：他们利用人诱导多能干细胞衍生的间充质干细胞，融合了患者来源的胰腺导管腺癌细胞，生成一种全新的胰腺癌类器官（FPCO）。

这种创新融合方式，产生了两种不同的胰腺癌类器官，可高度模拟患者的肿瘤组织和独特的肿瘤微环境，有助于抗癌药物的筛选，有望促进癌症生物学和个性化医疗的深入研究。

△ 融合hiPSC的基质细胞会产生具有异质性成纤维细胞的胰腺癌类器官，有望加速抗癌药物筛选，促进胰腺癌深入研究。

01

iPSC+类器官

创新融合胰腺癌类器官

胰腺导管腺癌这种高死亡率与其独特的肿瘤微环境息息相关。

肿瘤微环境（TME, tumor microenvironment）对肿瘤的发生、进展以及治疗效果具有重要作用。而胰腺导管腺癌的TME特征存在于复杂的基质结构，包括癌症相关成纤维细胞（CAFs），肿瘤内皮细胞（TECs）以及多种免疫细胞。其中，成纤维细胞是主要参与癌细胞整体侵袭性和扩散的特定细胞，可以促进PDAC的进展和化学耐药性。

为了评估抗癌候选药物在体外的有效性，研究不同类型的成纤维细胞，当务之急是开发一个胰腺导管腺癌的细胞培养系统，模拟独特的肿瘤微环境。

与传统的2D细胞培养模型不同，利用类器官技术模拟胰腺癌生长的肿瘤微环境更具有复杂性。同时，由于用于类器官培养的成纤维细胞（CAFs）的分化潜能有限，对如何培养有异质性的CAFs提出了挑战。

科学家们大胆决定用分化潜能更强的人诱导多能干细胞（hiPSC）。经由hiPSC衍生的间充质干细胞（MSC）作为类器官来源之一，希望其多谱系分化潜力能在类器官中产生异质性CAFs。

该研究在几种不同培养技术的共同作用下，最终生成2种不同的胰腺癌类器官（Fused pancreatic cancer organoids，FPCO），其肿瘤微环境包含有不同功能的成纤维细胞，通过单细胞RNA基因测序（scRNA-seq），进一步表明了CAFs的异质性。

△ 利用iPSC、细胞球体共培养和气液界面（ALI）技术，形成适合胰腺癌细胞的导管状结构，最后融合而成2种胰腺癌类器官。

这两种不同类型的胰腺癌类器官，一种是增殖性的（pFPCO），一种是静止性的（qFPCO），且这两种类型的FPCO类似于典型患者肿瘤组织的不同部分。

△ pFPCO和qFPCO形成的组织包括癌细胞的管腔结构和丰富的基质，它们类似于临床患者和异种移植物的组织。

鉴于此，研究人员进一步对这两种不同的pFPCO和qFPCO以及常规胰腺癌类器官（PCO）分别进行了抗癌药物的耐药性测试，以确认创新融合而成的胰腺癌类器官（FPCO）中人工的肿瘤微环境对抗癌药物敏感性的影响。

加入不同浓度的抗癌药物（吉西他滨、5-氟尿嘧啶（5-FU）和紫杉醇）后，在qFPCO和PCO中未观察到抗癌药物治疗后的再增殖，而在pFPCO中，药物治疗后1周癌细胞数量增加。

研究结果表明，增殖性的胰腺癌类器官（pFPCO）是一种有效的肿瘤类器官模型，并可能为开发可以抑制PDAC复发的癌症疗法提供检测系统。

△ 增殖性的胰腺癌类器官（pFPCO）表现出了抗癌药物的耐药性。

本研究论文的共创作者Tanimizu Naoki博士总结道，“目前，胰腺导管腺癌的抗癌药物在临床试验阶段都以失败告终。因此，具有独特肿瘤微环境特征的胰腺癌类器官的出现，应用于抗癌药物的筛选。增殖性胰腺癌肿瘤类器官呈现出的耐药性及增殖潜能，或将促进学界对PDAC癌种研究的深入开展，以及与之对应的肿瘤患者个性化医疗的未来研究。”

02

肿瘤类器官推开

患者个体化治疗的希望之门

通过融合iPSC衍生的间充质干细胞与患者来源的胰腺癌细胞，创新生成的胰腺癌类器官，有效解决了化疗药物耐药性的问题，其中pFPCO甚至还表现出再增殖潜力，为胰腺导管腺癌这个癌中“王中王”患者的精准治疗提供了新思路。

由于肿瘤患者的个体差异与肿瘤异质性，标准化疗手段并非对全部患者有效，因此，需要开创新的治疗途径，给予患者更精准、更有效、更安全的肿瘤治疗，减轻其治疗痛苦和医药耗费。

而患者来源的肿瘤类器官组织正是这样的创新研究模型。作为体内肿瘤组织的体外3D“替身”，它可以高度模拟目标组织或器官的遗传和表观特征，保持原发肿瘤的异质性，成为科学家研究癌症生物学及抗癌药物药敏药筛的绝佳场所。

进入21世纪，随着细胞疗法和再生医学的深入人心，越来越多前沿医学技术逐步走向临床应用，将带来肿瘤类器官技术的全面进步，肿瘤类器官将以更精准的呈现，便于患者和医生做出临床决策，免于试药、耐药的痛苦及庞大的治疗费用压力，更多的肿瘤患者将因此受益。

Write in the last

写在最后

类器官以迅猛的态势迅速成为医学界的研究热点，而肿瘤类器官更是凭广阔的应用前景，成为研究重点之一。伴随再生医学领域的深入研究，肿瘤类器官在肿瘤生物学，基础研究及抗肿瘤药物筛选，药物敏感检测，疾病建模等方面显示出巨大的科研潜力。相信在不久的未来，技术突破将冲破传统肿瘤研究、诊疗的桎梏，为更多患者带来治疗曙光。

参考文献

[1] Kenta Takeuchi et al, Incorporation of human iPSC-derived stromal cells creates a pancreatic cancer organoid with heterogeneous cancer-associated fibroblasts, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113420